Pages Menu
Categories Menu
Chłoniak Hodgkina

Chłoniak Hodgkina

Chłoniak Hodgkina leczy się dwoma rodzajami chemioterapii oraz radioterapią. Jakie postępowanie jest najskuteczniejsze?

Chłoniak Hodgkina (HD) jest jednym z częściej występujących chłoniaków – co roku rozpoznaje się w Polsce ponad 700 nowych zachorowań, zwykle u osób w wieku 25–30 lat. Rokowanie jest dobre, a w przypadku niskiego stopnia zaawansowania leczenie można ograniczyć do krótkiej chemioterapii i radioterapii miejsc pierwotnie zmienionych. U chorych z dużą masą guza i wieloma czynnikami ryzyka podstawowe znaczenie ma odpowiedni dobór intensywności chemioterapii, w czym pomagają nowoczesne metody badań obrazowych, w szczególności emisyjna tomografia pozytronowa (PET-CT). Zbyt łagodne postępowanie sprzyja występowaniu oporności na leczenie, zaś nadmierna intensyfikacja terapii zwiększa ilość działań niepożądanych, w tym odległych, ujawniających się wiele lat po rozpoznaniu.

Nazwę choroby Hodgkina zawdzięczamy Samuelowi Wilksowi, patologowi z Guy’s Hospital w Londynie, który jako pierwszy opisał m.in. przypadki colitis ulcerosa, myastaenia gravis, czy zespołu Korsakowa. Pod koniec życia zajął się porządkowaniem dorobku swoich poprzedników: Thomasa Hodgkina, Thomasa Addisona i Richarda Brighta, wprowadzając ich nazwiska do historii medycyny. Nowotworowy charakter chłoniaka Hodgkina potwierdziła identyfikacja komórek Hodgkina i Reed-Sternberga, choć w pierwszym okresie wiązano je ze współistniejącą u części chorych infekcją gruźliczą.

Rozpoznanie

Wprowadzona w 1966 roku klasyfikacja Lukes’a i Butlera, po drobnych zmianach zatwierdzonych na konferencjach w Rey i Cotswold, przetrwała w niemal niezmienionej postaci do dzisiaj. Rozróżnianie poszczególnych podtypów histopatologicznych, w tym najczęstszego – stwardnienia guzkowego (nodular sclerosis) w praktyce nie ma znaczenia prognostycznego. Należy tu podkreślić odrębność LPHD (lymphocyte predominant HD, paragranuloma), która w przeciwieństwie do LRCHD (lymphocyte rich-Clasical HD) jest de facto chłoniakiem nieziarniczym z komórek B z typowym dla procesów o małej dynamice nawrotowym przebiegiem, klinicznie przypominającym obraz chłoniaka grudkowego. Do rozpoznania chłoniaka Hodgkina w większości przypadków wystarcza dość typowy obraz histopatologiczny pobranego do badania wycinka węzła chłonnego uzupełniony o wyniki badań immunohistochemicznych (CD15 i CD30).

Objawy

W większości przypadków chłoniak Hodgkina rozwija się w sposób skryty jako guz śródpiersia. Dlatego często pierwszą oznaką choroby są objawy ogólne w znaczeniu onkohematologicznym (poty nocne, gorączka czy spadek masy ciała) lub pojawienie się powiększonego węzła chłonnego poza klatką piersiową, najczęściej na szyi. Dość typowym objawem jest związany z degranulacją mastocytów świąd skóry, ujawniajacy się po spożyciu alkoholu czy ciepłym prysznicu. Część chorych przez wiele lat jest leczona wyłącznie w sposób objawowy, z rozpoznaniem atopowego zapalenia skóry lub innych chorób dermatologicznych.

Duszność wysiłkowa jest późnym objawem – nawet przy dużych rozmiarach guza w śródpiersiu przednim, przekraczających nieraz 7-10 cm średnicy, zgłaszają ją niemal wyłącznie osoby czynnie uprawiające sport. Może się to u nich przyczynić do wcześniejszego rozpoznania choroby. Z kolei okresowy kaszel nie budzi obaw u osób palących, co wpływa na opóźnienie ich decyzji o wykonaniu badań obrazowych.

W Polsce stosunkowo dużo pacjentów diagnozuje się w zaawansowanym stadium klinicznym – 70-80 proc. chorych jest w stadium IIBX-IV (gdzie B oznacza występowanie objawów ogólnych, a X dużą masę guza).

Grupa ryzyka

W oparciu o dane EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) jako czynniki ryzyka u osób z małą masą guza (I-II stopień zaawansowania klinicznego) uważa się: wiek > 50 lat, trzy lub więcej powiększonych grup węzłów chłonnych, wskaźnik śródpiersia > 0,33 lub średnicę guza > 7 cm, podwyższone OB i objawy ogólne. Dla chorych w stadium IIBX-IV właściwsze jest zastosowanie międzynarodowego wskaźnika prognostycznego dla HD opracowanego przez GHSG (German Hodgkin Study Group). Oblicza się go na podstawie niezależnych czynników prognostycznych, za które uznano: wiek pacjenta < 45 lat, płeć męską, IV stadium zaawansowania klinicznego, stężenie albuminy poniżej 40 g/l, stężenie hemoglobiny poniżej 10,5 g/dl, leukocytozę powyżej 16 000/µl i limfocytopenię poniżej 600/µl (lub mniej niż 8 proc. w obrazie odsetkowym krwi obwodowej).

Ocena odpowiedzi na leczenie

W ocenie odpowiedzi na leczenie stosuje się kryteria opisane przez Chesona. Wprowadzenie w 2007 roku emisyjnej tomografii pozytronowej z zastosowaniem FDG (FDG-PET) praktycznie rozwiązano problem diagnostyki zmian resztkowych po leczeniu, wymagających różnicowania pomiędzy przetrwałą chorobą a zwłóknieniem. Rezydualne zmiany resztkowe opisuje się u większości chorych z masywnym zajęciem śródpiersia – badanie FDG PET stwarza możliwość indywidualnej oceny rezultatu leczenia w oparciu o wielkość zmian i ich aktywność metaboliczną. Za całkowitą odpowiedź na leczenie (complete response, CR), uznaje się obecnie regresję powiększonych węzłów chłonnych do wymiarów nieprzekraczających 15 mm. W każdym innym przypadku konieczne jest dodatkowo wykazanie braku ich aktywności metabolicznej w badaniu FDG-PET. Częściowa odpowiedź (partial response, PR) oznacza co najmniej 50-procentowe zmniejszenie sumy średnic sześciu największych węzłów chłonnych, ponad 50-procentową regresję guzków w wątrobie lub śledzionie oraz brak nowych zmian. W razie potwierdzenia zajęcia szpiku stopień jego nacieczenia nie ma znaczenia dla potwierdzenia PR. Stabilizację (stabilization of the disease, SD) stwierdza się w przypadku braku spełnienia kryteriów częściowej odpowiedzi czy progresji. W wyżej wspomnianym badaniu za progresję uznano powiększenie o ponad 50 proc. średnicy którejkolwiek z wcześniej zajętych okolic lub pojawienie się nowej zmiany o wymiarach > 1,5 cm. Dla oceny retrospektywnej stosowano OS – czas od rozpoznania do zgonu, niezależnie od jego przyczyny lub daty zakończenia obserwacji – oraz PFS – czas do progresji choroby lub śmierci, niezależnie od przyczyny lub daty zakończenia obserwacji.

Leczenie pierwszego rzutu

Wśród standardowych schematów chemioterapii należy wymienić ABVD (wprowadzony przed blisko 40 laty przez dr. Gianniego Bonadonnę) oraz BEACOPP w dawkach eskalowanych (zaproponowany przez dr. V. Diehla z GHSG). Rola radioterapii ulegała stopniowo ewolucji – od naświetlania szerokich pól (stosowanego przy mało skutecznej chemioterapii) do radioterapii miejsc pierwotnie zmienionych (involved field radiation therapy, IFRT) czy wręcz węzłów pierwotnie zmienionych (intensity-modulated radiation therapy, INRT). Odpowiednie zastosowanie powyższych metod umożliwia uzyskanie ponad 90 proc. pięcioletnich letnich przeżyć, praktycznie niezależnie od stadium zaawansowania klinicznego.

Przeciwciała monoklonalne i inne leki o alternatywnych dla cytostatyków mechanizmach działania nie weszły w szerszym zakresie do standardów leczenia HD. Stosuje się je jedynie w przypadkach opornych i badaniach klinicznych.

U chorych z niewielką masą guza bez czynników ryzyka (I-II stadium zaawansowania klinicznego) leczenie można ograniczyć do dwóch cykli chemioterapii ABVD z następową radioterapią miejsc (a w zasadzie węzłów) pierwotnie zmienionych. W tej grupie możliwe jest również ograniczenie dawki radioterapii z 30 do 20 Gy.

Pacjenci w I-II stadium zaawansowania klinicznego, u których stwierdzono którykolwiek z wymienionych wyżej czynników ryzyka, muszą być leczeni intensywniej, przynajmniej czterema cyklami ABVD z następową IFRT (30 Gy). Dla tych chorych korzystna jest wczesna intensyfikacja leczenia. Grupa niemiecka w oparciu o wyniki badania HD14 (Treskov et al. 2011) rekomenduje dwa cykle BEACOPP w dawkach eskalowanych, dwa cykle ABVD i IFRT.

W Polsce najwięcej chorych z HD diagnozuje się w stadium IIBX-IV. Złoty standard – czyli według części ośrodków onkologicznych ABVD – nie powinien być w tej grupie stosowany bezkrytycznie, zwłaszcza w przypadku występowania więcej niż trzech czynników ryzyka. W Klinice Hematologii UJ w Krakowie zaobserwowano, że jedynie 62 proc. pacjentów, których leczenie rozpoczęto od ABVD, intensyfikując chemioterapię w przypadkach oporności lub braku oczekiwanego stopnia odpowiedzi po trzecim cyklu, przeżywało pięć lat bez progresji choroby (progression-free survival, PFS), a 88 proc. osiągnęło przeżycie całkowite (overall survival, OS). Wyniki były wyraźnie gorsze od tych uzyskanych u chorych poddanych wczesnej intensyfikacji leczenia (BEACOPP w dawkach eskalowanych z następową zmianą schematu na ABVD w przypadku dobrej odpowiedzi w badaniu PET-CT wykonanym po drugim cyklu), w przypadku których PFS ukształtowało się na poziomie 92 proc., a OS – 95 proc. Chociaż nie było to badanie randomizowane, osiągnięto istotnie statystyczne różnice w stosunkowo małej – jak na badania nad HD – grupie chorych. Argumentów za wczesną intensyfikacją leczenia dostarczają również wyniki badań in vitro, i hodowli linii komórkowych HD, w których udowodniono istnienie komórek macierzystych dla komórek Hodgkina i Reed-Sternberga, cytologicznie odpowiadających małym limfocytom. Od tych – niestabilnych genetycznie komórek zależy powstanie oporności na leczenie, a efektywne ich zniszczenie jest warunkiem wyleczenia ziarnicy. Jeżeli można się na tym etapie pokusić o jakieś rekomendacje u chorych z chłoniakiem Hodgkina o wysokim ryzyku, za standard należałoby uznać włączanie chorych do kontrolowanych badań klinicznych lub przynajmniej uwzględnianie w planowaniu leczenia wczesnej oceny jego skuteczności, optymalnie z wykorzystaniem FDG PET.

Radioterapię uważa się za niezbędny element postępowania u chorych w IIBX, oraz użyteczną metodę paliatywną u pacjentów z procesem uogólnionym. Napromieniowanie pacjentów z III-IV stopniem zaawansowania nie znalazło powszechnego zastosowania w leczeniu pierwszego rzutu: nie poprawia ono wyników leczenia u chorych z całkowitą odpowiedzią, jest względnie nieskuteczne u chorych w PR.

Planując leczenie pacjentów z chłoniakiem Hodgkina, należy uwzględnić odległe efekty uboczne: ryzyko wtórnych do leczenia zespołów mielodysplatycznych (ok. 2 proc.), ryzyko wtórnych procesów nowotworowych czy ryzyko niepłodności. Niestety, nie mamy metod, które w pewny sposób identyfikowałyby przy rozpoznaniu chorych opornych na chemioterapię ABVD. Interesującym podejściem jest prowadzona w ramach Polskiej Grupy Badawczej Chłoniaków (PLRG) wczesna ocena wyników leczenia w PET-CT już po pierwszym cyklu chemioterapii. Nawet o ile można wykazać metodami statystycznymi wydłużenie OS u chorych leczonych BEACOPP w dawkach eskalowanych, pacjent ma prawo dokonać własnego wyboru, a my jako lekarze mamy mu pomóc w podjęciu najlepszej dla niego decyzji, a nie narzucać swoje własne zdanie.

Leczenie wznowy/oporności

W przypadku oporności/wznowy procesu postępowaniem standardowym jest próba chemioterapii drugiego rzutu, z następową konsolidacją z zastosowaniem wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej przeszczepieniem komórek macierzystych. Dla przełamania oporności można stosować przeciwciała monoklonalne, np. rytuksymab (antygen CD 20 znajduje się na powierzchni większości komórek Hodgkina i Reed-Sternberga) czy brentuximab vedotin (przeciwciało anty CD30 sprzężone z aurestatyną – toksyną komórkową). Duże nadzieje wiążemy zwłaszcza z tym ostatnim przeciwciałem – planuje się zastosowanie go już w leczeniu pierwszego rzutu wraz z schematem ABVD w ramach badań klinicznych. Pewną skuteczność wykazały również inhibitory mTOR i inne leki o alternatywnych do cytostatyków mechanizmach działania. Każdy z onkologów zgodzi się jednak z twierdzeniem, że najlepsze szanse na wyleczenie choroby Hodgkina daje odpowiednio przeprowadzone, konsekwentne leczenie pierwszego rzutu, ale wynik leczenia wznowy/oporności zawsze pozostaje niepewny.

Co lekarz pierwszego kontaktu powinien wiedzieć?

Chłoniak to rozpoznanie, nie wyrok. Część z nich, takich jak choroba Hodgkina czy chłoniak rozlany z dużych komórek B, można z dużym prawdopodobieństwem wyleczyć, zwłaszcza u pacjentów bez obciążeń internistycznych. Chłoniaki o małej dynamice (np. przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniak grudkowy czy chłoniak strefy brzeżnej) są de facto chorobami przewlekłymi, w przypadku których pomimo konieczności leczenia kolejnych nawrotów – pacjent może normalnie funkcjonować. Podstawą podjęcia decyzji o leczeniu chłoniaka jest rozpoznanie histopatologiczne. Na rokowanie chłoniaków znaczny wpływ mają obciążenia internistyczne. Dla przykładu, powikłania kardiologiczne u pacjentów leczonych w Polsce chemioterapią R-CHOP są dzisiaj już drugą co do częstości przyczyną zgonów. Tak więc, jak w większości chorób, najwięcej zależy od lekarzy pierwszego kontaktu.

tekst dr hab. med. Wojciech Jurczak
Katedra i Klinika Hematologii UJ CM w Krakowie

4.4 (88.1%) 84 votes