Pages Menu
Categories Menu
Chłoniak Hodgkina – skuteczne leczenie

Chłoniak Hodgkina – skuteczne leczenie

W debacie „Choroby rzadkie w onkologii: chłoniak Hodgkina” udział wzięli:

prof. Wiesław Jędrzejczak
konsultant krajowy w dziedzinie hematologii, kierownik Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych CSK WUM

prof. Walentyna Balwierz
kierownik Kliniki Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala dziecięcego w Krakowie

dr Elżbieta Lampka
onkolog i prezes Stowarzyszenia Wspierającego Chorych na Chłoniaki „Sowie Oczy”

Debatę prowadziła ze strony redakcji „Świata Lekarza”: red. Mariola Marklowska-Dzierżak

 


 

Red. Mariola Marklowska-Dzierżak:
Chłoniaki należą do grupy nowotworów rzadkich, jest wiele ich typów. Czy wszystko wiemy o ich leczeniu?

Prof. Wiesław Jędrzejczak:
Chłoniaki to grupa nowotworów komórek należących do układu limfopoetycznego. Inaczej mówiąc, komórka, która ulega mutacji, żeby stać się pierwszą komórką nowotworową, to komórka, która w perspektywie powinna utworzyć limfocyt.

Objawy chłoniaków są nieswoiste, mogą naśladować prawie wszystkie choroby. Charakterystyczne jest powiększenie węzłów chłonnych: np. na szyi, pod pachami, w pachwinach, nad obojczykiem. Nie zawsze jednak powiększenie węzłów chłonnych jest spowodowane nowotworem. Upraszając, można powiedzieć, że im młodszy pacjent, tym częściej powiększenie węzłów jest spowodowane infekcją, im starszy – tym bardziej można podejrzewać nowotwór. Zmianę nowotworową może wskazywać np. powiększenie węzła nadobojczykowego. W innych lokalizacjach przyczyny powiększenia węzłów mogą być banalne: niedawno miałem pacjentkę z powiększonym węzłem pachwinowym, okazało się, że przyczyną była depilacja. O takich przyczynach też trzeba pamiętać. Zdarza się, że powiększenie węzłów nie jest widoczne: tak jest np. w przypadku powiększonego węzła w śródpiersiu.

Inne objawy, które mogą wskazywać na chłoniaka, to utrzymująca się gorączka lub nocne poty, szybsze męczenie się, utrata masy ciała, utrzymujący się świąd, kaszel (w przypadku powiększenia węzłów w śródpiersiu), a także trudna do zdiagnozowania wysypka.

Kluczowym badaniem, które potwierdza chłoniaka, jest badanie węzła chłonnego – trzeba jednak pobrać cały węzeł, nie wystarczy wykonanie biopsji cienkoigłowej, gdyż komórki często wyglądają podobnie, a różnica między najczęstszymi rodzajami chłoniaków opiera się na tym, jak one zmieniają strukturę węzła chłonnego. Kolejnym etapem jest określenie stopnia zaawansowania chłoniaka: określa się go w czterech stopniach od 1 do 4. Stopień 1 oznacza pojedynczy węzeł chłonny nad lub pod przeponą, 2 – więcej ognisk po jednej stronie przepony, 3 – ogniska po obydwu stronach przepony, 4 – dodatkowa lokalizacja chłoniaka pozawęzłowa. Do tego są jeszcze oznaczenia literowe, z których najważniejsze to: A – nieobecność objawów ogólnych, B – obecność objawów ogólnych.

Jeśli chodzi o leczenie, to wiele zależy od tego, czy choroba nie była jeszcze leczona, czy doszło do nawrotów (i kiedy). Oczywiście największe szanse wyleczenia są wówczas, gdy choroba nie była jeszcze leczona. Nawet jednak w przypadku wczesnego nawrotu istnieją szanse wyleczenia, pod warunkiem możliwości zastosowania terapii o innym mechanizmie działania niż w leczeniu pierwotnym.

Najbardziej opłacalne, pod względem kosztowym, jest wyleczenie pacjenta w terapii pierwszego rzutu. Dane sprzed kilku lat pokazują problem: wyleczenie pierwszorzutowe kosztowało około 30 tys. zł, drugorzutowe – 100 tys. zł, natomiast leczenie chłoniaka, którego nie udało się wyleczyć, a pacjent zmarł, kosztowało niemal pół mln zł! Tak więc istotne jest, by ponieść nawet największe koszty w leczeniu pierwotnym, by udało się wyleczyć pacjenta. Leczenie kolejnych nawrotów choroby dla pacjenta jest gehenną, a dla NFZ – katastrofą finansową.

Red. Mariola Marklowska-Dzierżak:
Są różne rodzaje chłoniaków. Na czym polega leczenie chłoniaków nie-Hodgkina?

Prof. Wiesław Jędrzejczak:
Chłoniaki dzielą się na ziarnicze (Hodgkina) i nieziarnicze (niehodżkinowskie). Określenie ziarnicze i nieziarnicze bardzo dobrze pokazuje różnicę, jaka jest między tymi dwoma rodzajami chłoniaków. W przypadku chłoniaka ziarniczego większość komórek powiększonego węzła to komórki odczynowe, czyli ziarnina. Komórki nowotworowe stanowią bardzo niewielki odsetek w ziarninie. U chorego z chłoniakiem nieziarniniczowym powiększony węzeł chłonny jest złożony z komórek nowotworowych, a nie z komórek ziarniny.

Jeśli chodzi o chłoniaki nieziarnicze, to one z kolei dzielone są na chłoniaki z komórek B, T i MK. Łącznie jest 71 różnych typów chłoniaków, a ta lista nie jest skończona. Spośród chłoniaków z komórek B najczęstsze są: przewlekła białaczka limfocytowa, szpiczak mnogi; z komórek T – chłoniak z obwodowych komórek T, chłoniaki skóry. Jeśli chodzi o chłoniaki z komórek B, to najważniejsze do rozróżnienia są trzy kategorie: chłoniaki grudkowe, rozlane i z komórek strefy płaszcza. W Polsce chłoniaki grudkowe występują stosunkowo rzadko. Według statystyk Narodowego Rejestru Nowotworów, w 2010 r. były 304 nowe zachorowania; na chłoniaki rozlane – ponad 1500. Chłoniaki grudkowe są stosunkowo proste w leczeniu. Około 10 proc. chłoniaków rozlanych można wyleczyć samą chemioterapią, do 50 proc. – wspomagając chemioterapię przeszczepieniem szpiku (leczenie drugorzutowe). Jeśli natomiast leczenie drugiego rzutu nie powiodło się, to raczej nie da się całkowicie wyleczyć pacjenta. Jednak z tą chorobą można żyć wiele lat, poddając się kolejnym liniom leczenia.

Podstawowe leczenie ma już prawie 40 lat. Rewolucję stanowiły przeciwciała monoklonalne: przeciwciało anty CD20 – rytuksymab, który jest podstawową cząsteczką wykorzystywaną w leczeniu wszystkich rodzajów chłoniaków z komórek B.

Red. Mariola Marklowska-Dzierżak:
Co roku w Polsce odnotowuje się około 1000 nowych zachorowań na chłoniaki ziarnicze. Najwięcej osób choruje w wieku 20-30 lat oraz po 50. r. ż. Ale okazuje się, że na chłoniaki Hodgkina chorują również dzieci. Jaka jest specyfika leczenia dzieci?

Prof. Walentyna Balwierz:
Chłoniak Hodgkina, dawniej nazywany ziarnicą złośliwą, to nowotwór złośliwy układu chłonnego. W Polsce rozpoznaje się rocznie około 1100-1200 nowych zachorowań na nowotwory u dzieci, około 5-7 proc. z nich (czyli około 78 przypadków) to chłoniaki Hodgkina.

Choroba dotyczy przede wszystkim węzłów chłonnych, ale może też mieć lokalizacje pozawęzłowe: w płucach, wątrobie, szpiku kostnym, nerkach, skórze. Do tej pory nie poznano przyczyny powstawania chłoniaka Hodgkina, jednak liczne dowody wskazują, że patogenetycznie z rozwojem tej choroby wiąże się zakażenie wirusem Epstein-Barra. Za bardzo różnorodny obraz kliniczny (gorączka, utrata masy ciała) odpowiedzialne są różne substancje, które w nadmiarze wytwarzają komórki nowotworowe.

Wyróżnia się dwa typy chłoniaka Hodgkina: tzw. klasyczną chorobę Hodgkina (w której rozróżnia się cztery podtypy) i chorobę z dominacją limfocytów. Zanim rozpocznie się leczenie, pacjent musi być dokładnie zbadany. Podstawą rozpoznania jest badanie histopatologiczne, jednak ważny jest też szczegółowy wywiad, wnikliwe badanie fizykalne oraz laryngologiczne. Istotne są badania uzupełniające, w tym obrazowe – coraz większe znaczenie nabiera badanie PET, zarówno w diagnostyce, jak i w monitorowaniu terapii. Ważna jest też ocena poszczególnych narządów, czy nie ma w nich utajonych zakażeń, gdyż leczenie może być obarczone wieloma powikłaniami. Trzeba też ustalić stopień zaawansowania choroby: od tego zależy intensywność i sukces leczenia.

Jeszcze 60 lat temu chłoniak Hodgkina był chorobą nieuleczalną. Wprowadzenie radioterapii do leczenia niezaawansowanej choroby pozwoliło na uzyskanie wieloletnich przeżyć. W 1963 r. użyto pierwszy raz słowo „wyleczenie” w stosunku do chłoniaka Hodgkina, ale tylko w stosunku do niezaawansowanej postaci choroby. Jeszcze przez wiele lat choroba rozsiana, czyli
3 i 4 stopień zaawansowania, pozostawała nieuleczalną. W latach 70. XX wieku, gdy wprowadzono wielolekową chemioterapię, zrodziła się szansa na wyleczenie choroby zaawansowanej.

Pierwsza wielolekowa chemioterapia została wprowadzona w 1969 r., a już w 1971 r. kilka ośrodków dziecięcych w Polsce zaczęło wprowadzać te same programy leczenia. W kolejnych latach ciągle wprowadzano modyfikacje leczenia, które miały na celu poprawić wyniki leczenia i zminimalizować powikłania związane zarówno z chorobą, jak i z jej leczeniem. Modyfikacje dotyczyły nie tylko chemioterapii, ale i radioterapii, ponieważ szczególne małe dzieci, szybko rosnące, bardzo niekorzystnie reagują na radioterapię, zwłaszcza na wysokie dawki. Im bardziej intensywne leczenie, tym większe ryzyko rozwinięcia się różnych powikłań, w tym drugiego nowotworu. Obecnie około 90 proc. dzieci i młodzieży z chłoniakiem Hodgkina może uzyskać wyleczenie. Gdy okazało się, że coraz więcej dzieci z chłoniakiem Hodgkina można wyleczyć, zaczęto dostosowywać intensywność leczenia: liczbę cykli chemioterapii i dawkę radioterapii do stopnia zaawansowania choroby i innych czynników rokowniczych. W 1997 r. odważyliśmy się w pewnej wybranej grupie stosować tylko chemioterapię. W 2009 r. dołączyliśmy do programu ogólnoeuropejskiego Leczenia Chłoniaka Hodgkina u Dzieci i Młodzieży z ograniczonym stosowaniem radioterapii.

Red. Mariola Marklowska-Dzierżak:
Pani profesor, ile miał lat najmłodszy pacjent, którego pani leczyła z chłoniaka Hodgkina? Czy dzieci można leczyć bez stosowania radiotarapii?

Prof. Walentyna Balwierz:
Mój najmłodszy pacjent z chłoniakiem Hodgkina miał 2 lata, ale ten typ chłoniaka opisywano też u niemowląt. Dzieci można leczyć bez użycia radioterapii, tylko tę grupę trzeba bardzo dokładnie wybrać i monitorować efekty leczenia, istotny jest też stopień zaawansowania choroby. Dlatego tak ważne jest, by rozpoznawać choroby nowotworowe w jak najniższym stopniu zaawansowania. Jest w toku kolejny program, obecnie rejestrowany w Niemczech, gdzie będzie dalsza tendencja do obniżania radioterapii.

Nawet w trakcie diagnostyki ważne jest ochranianie dzieci przed nadmiernym napromienianiem. W tym celu ogranicza się wykonywanie tomografii komputerowej na rzecz coraz częstszego stosowania aparatów PET z MRI, czyli z rezonansem magnetycznym, gdzie pacjent będzie mógł mieć jednocześnie wykonane badania PET i rezonans magnetyczny, z użyciem kontrastu. Nie wiem, kiedy w Polsce będą aparaty PET i MRI, na zachodzie Europy jest ich coraz więcej.

Intensywność leczenia w chłoniaku Hodgkina powinna być dostosowana do precyzyjnie określonych stopni zaawansowania i innych czynników rokowniczych. Jeśli chodzi o dzieci, to niezasadne jest stosowanie wysokich dawek radioterapii. Istnieje ciągła potrzeba analizowania wyników leczenia i wyodrębniania grup pacjentów wymagających bardziej intensywnego leczenia. Wielolekowa chemioterapia w skojarzeniu z miejscowym napromieniowaniem jest obecnie leczeniem z wyboru u pacjentów, którzy niezadowalająco odpowiadają na wstępną chemioterapię. To się zmieniło, bo jeszcze niedawno uważano, że leczenie skojarzone powinno być stosowane u większości dzieci z chorobą Hodgkina.

Zmiany leczenia to proces ustawiczny. Wczesne rozpoznanie choroby, dobre diagnozowanie i optymalne leczenie, zmniejszanie radioterapii – to plany na przyszłość. Bo w leczeniu nowotworów nie zawsze bardziej intensywne leczenie, oznacza lepsze leczenie.

Red. Mariola Marklowska-Dzierżak:
Czy w przypadku chłoniaka Hodgkina można mówić o predyspozycjach genetycznych?

Prof. Wiesław Jędrzejczak:
Są predyspozycje genetyczne, nie zostały one jednak do końca zdefiniowane, jak np. w przypadku raka piersi.

Dr Elżbieta Lampka:
W Centrum Onkologii od 1986 do 2010 r. było ponad 4 tys. pacjentów z chłoniakami, obserwowanych co do ewentualności zaburzeń płodności i występowania nowotworów wtórnych. Zaobserwowaliśmy, że przy intensyfikacji leczenia częściej zdarzają się nowotwory wtórne: rak piersi, rak płuca, jelita grubego. Mieliśmy kilkanaście rodzin, w których zdarzały się zachorowania na chłoniaki w linii matka/ córka, brat/ brat, ojciec/ syn. Były to najczęściej te same chłoniaki. Czy jednak były one uwarunkowane genetyczne? Od wielu lat badam chore na chłoniaki kobiety w ciąży – jest u nas największy ośrodek zajmujący się leczeniem kobiet w ciąży. U dzieci tych kobiet nie stwierdziliśmy zmian genetycznych prowadzących do chłoniaka.

Red. Mariola Marklowska-Dzierżak:
Czy chemioterapia wystarcza w leczeniu pacjentów dorosłych? Co z tymi pacjentami, u których chemioterapia nie przynosi dobrych efektów i dochodzi u nich do nawrotu choroby?

Prof. Wiesław Jędrzejczak:
Chłoniaki ziarnicze to była pierwsza choroba nowotworowa, w której stało się możliwe wyleczenie większości chorych za pomocą samej chemioterapii. Standardem leczenia na świecie jest w tej chwili protokół ABVD. W leczeniu dorosłych jest też miejsce na radioterapię: nie jestem jej zwolennikiem, jednak niekiedy chorzy są diagnozowani bardzo późno, masa guza jest bardzo duża – wówczas celowe jest jej zmniejszenie za pomocą radioterapii.

Bardzo ważne jest wczesne rozpoznanie choroby. W 1 stopniu zaawansowania nawet 95 proc. chorych może być wyleczonych. Problem pojawia się wtedy, gdy choroba jest albo pierwotnie oporna, albo następuje jej wczesny nawrót. Wtedy próbujemy leczenia złożonego z innych cytostatyków, m.in. protokół DHAP, stosowany w chłoniakach nieziarniczych, ale też staramy się poddać chorych przeszczepieniu. Lepsza jest sytuacja pacjentów z późnymi nawrotami. Można u nich zastosować powtórnie protokół ABVD i ewentualnie przeszczepienie.

Około 80 proc. chorych można wyleczyć w leczeniu pierwszorzutowym. Spośród pozostałych 20 proc. połowę możemy wyleczyć przeszczepieniem komórek autologicznych. Dla pozostałych mamy jeszcze opcję przeszczepienia komórek allogenicznych: od innej osoby.

Jakie są możliwości leczenia, jeśli to wszystko zawiedzie? Z jednej strony pojawił się cytostatyk, pierwotnie wykorzystywany w leczeniu raka trzustki: gemcytabina. Próbuje się stosować leki wykorzystywane w terapii szpiczaka: bortezomib, lenalidomid. Pojawił się też pierwszy lek celowany na chłoniaka Hodgkina: brentuksymab wedotin. To bardzo obiecujący lek złożony z dwóch cząsteczek. Pierwsza to przeciwciało monoklonalne anty CD30 – to taka cząsteczka, która znajduje się na powierzchni komórek Reed-Sternberga. Gdy zaczęto wykorzystywać to przeciwciało, okazało się, że nie powoduje ono istotnych efektów leczniczych. Dołączono jednak do niego drugą cząsteczkę: cytostatyk – aurystynę E. Okazało się, że taka połączona cząsteczka działa. CD30 to receptor z grupy receptorów czynnika martwicy nowotworów: przeciwciało CD30 po połączeniu się z receptorem jest wchłaniane do komórki nowotworowej. Tam uwalniania się aurystyna E, która zabija komórkę nowotworu, niszcząc tzw. wrzeciono kariokinetyczne, czyli ten mechanizm, który umożliwia komórce podział. 70 proc. chorych, u których nastąpił nawrót choroby po przeszczepieniu autologicznym, odpowiedziało na nowy lek, z czego 25 proc. to były remisje całkowite. To dotyczy choroby o bardzo dużym stopniu zaawansowania. Jest nadzieja, że jeśli we wcześniejszych liniach leczenia zastosowano by ten lek, to przyniosłoby to jeszcze lepszy efekt.

Brentuksymab wedotin jest zarejestrowany, jednak w Polsce na razie niedostępny dla chorych. Mam nadzieję, że wkrótce zostanie on objęty finansowaniem przez NFZ: program lekowy znajduje się już w Ministerstwie Zdrowia. Najlepiej, gdyby terapia tym lekiem była połączona z poddaniem chorego przeszczepieniu szpiku – od dawcy spokrewnionego lub niespokrewnionego. Jest wtedy 30 proc. szans na trwałe wyleczenie.

Red. Mariola Marklowska-Dzierżak:
Panie profesorze, rozumiem, że ten lek jest dla bardzo wyselekcjonowanej grupy pacjentów…

Prof. Wiesław Jędrzejczak:
Myślę, że w Polsce jest w tej chwili nie więcej niż kilkadziesiąt osób, które potencjalnie mogłyby otrzymać ten lek według obecnych wskazań. Moim zdaniem jednak wskazanie rejestracjne tego leku nie jest dobre. Jeśli pani mnie zapyta, jakie jest miejsce tego leku w leczeniu chłoniaków, to on nie powinien znajdować się na takim etapie, jak obecnie, czyli dla chorych, którzy mają nawrót po przeszczepieniu autologwicznym szpiku. Zawsze kiedy mamy lek skuteczniejszy niż inne – a wydaje się, że ten właśnie taki jest – to powinniśmy go przesunąć do wcześniejszych linii leczenia – zarówno z czysto ludzkiego, jak i z ekonomicznego punku widzenia. Jeśli dane na temat tego nowego leku potwierdzą się, to ten lek będzie szybko przenoszony do wcześniejszych linii leczenia.

oprac. Katarzyna Kwiatkowska

Chłoniak Hodgkina – skuteczne leczenie
4.4 (87%) 100 votes