Pages Menu
Categories Menu
Terapia chorych z chłoniakiem Hodgkina

Terapia chorych z chłoniakiem Hodgkina

Standardem postępowania u chorych z nawrotową lub oporną postacią chłoniaka Hodgkina jest chemioterapia ratunkowa z następczym autologicznym przeszczepem komórek macierzystych (ang. autologous stem cell transplantation, auto-SCT).

Dzięki auto-SCT u około 50 proc. chorych można uzyskać całkowite wyleczenie. Jednakże zdolność do uzyskania i utrzymania całkowitej remisji przed przeszczepem jest ważnym czynnikiem przeżycia wolnego od progresji, jak i całkowitego przeżycia. Niestety u około połowy chorych po auto-SCT dochodzi do nawrotu lub progresji. W tej populacji rokowanie jest złe, a mediana całkowitego przeżycia wynosi około 10,5 miesiąca. Chociaż dzięki allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych (allo-SCT) z kondycjonowaniem o zmniejszonej intensywności (ang. reduced-intensity conditioning, RIC) może uzyskać długoterminowe przeżycie bez progresji, a nawet w niektórych przypadkach całkowite wyleczenie, to u części chorych obserwuje się wznowę, a zastosowanie tej procedury (allo-SCT + RIC) związane jest z wysokim odsetkiem progresji oraz śmiertelności nie związanej ze wznową.

Brentuximab vedotin stanowi połączenie przeciwciała monoklonalnego anty-CD30 oraz jednometylowanej auristatyny E, czyli inhibitora mikrotubl. W pilotażowym badaniu II fazy u chorych z nawrotową lub oporną postacią chłoniaka Hodgkina po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych uzyskano 75-proc. odsetek obiektywnej odpowiedzi (95 proc. CI 64,9-82,6) oraz 34-proc. odsetek całkowitej remisji (95 proc. CI 25,2-44,4). Z kolei do najczęstszych działań niepożądanych związanych z leczeniem zaliczono: obwodową neuropatię czuciową, nudności, zmęczenie, neutropenię oraz biegunkę.

W poniższej pracy przedstawiono wyniki z 3-letniej obserwacji tej populacji, a także spróbowano zidentyfikować czynniki prognostyczne uzyskania długotrwałej remisji i korzystnego rokowania.

Metodyka

Do badania włączano chorych w wieku co najmniej 12 lat, z nawrotową lub oporną postacią chłoniaka Hodgkina po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych. Dodatkowo wymagano histologicznego potwierdzenia obecności komórek Reed-Sternberga CD30+, a także pozytywnego wyniku PET (18F-FDG+) oraz tomografii komputerowej (mierzalna zmiana o wielkości co najmniej 15 mm). Było to otwarte badanie drugiej fazy, które przeprowadzono w 25 ośrodkach w USA, Kanadzie oraz Europie. Chorych do badania włączano pomiędzy lutym a sierpniem 2009 roku. Lek brentuximab vedotin stosowano raz na trzy tygodnie w 30-minutowym wlewie w dawce 1,8 mg/kg. Lek podawano w warunkach ambulatoryjnych, a maksymalny okres terapii obejmował 16 cyklów.

Odpowiedź kliniczną oceniano według zaktualizowanych kryteriów RCML (ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma). Tomografię komputerową wykonywano po 2., 4., 7., 10., 13. oraz 16. cyklu, a PET – po 4. i 7. cyklu. W czasie obserwacji chorych oceniano co 3 miesiące w 1. i 2. roku, co 6 miesięcy w 3., 4., oraz 5. roku, a następnie co rok.

Wyniki

Do badania włączono 102 chorych (53 proc. stanowiły kobiety) z medianą wieku wynoszącą 31 lat (zakres 15-77 lat). Większość stanowiły osoby rasy kaukaskiej (87 proc.). Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej chemioterapię, a także poddani byli co najmniej jednemu autologicznemu przeszczepowi komórek macierzystych. Mediana czasu od ostatniego przeszczepu do wznowy wynosiła 6,7 miesięcy (zakres 0-131).

Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 72 proc., w tym odsetek całkowitej remisji wynosił 33 proc., a częściowej remisji – 38 proc. Mediana czasu do uzyskania pierwszej obiektywnej odpowiedzi wynosiła 5,7 tygodni, z kolei mediana czasu do całkowitej remisji – 12,2 tygodni. Co ważne, po zakończeniu terapii brentuximabem vedotin pacjenci mogli otrzymać inne schematy terapeutyczne według zaleceń poszczególnych badaczy.

Chorzy w badaniu byli obserwowani przez okres, którego mediana wynosiła 33,3 miesiące (zakres 1,8‑57,3 miesięcy). Szacowana mediana czasu trwania odpowiedzi u 73 chorych, którzy uzyskali co najmniej częściową odpowiedź, wynosiła 11,2 miesięcy (95 proc. CI 7,7–18,7), podczas gdy mediana czasu trwania odpowiedzi u 34 pacjentów z całkowitą remisją nie została jeszcze osiągnięta (95 proc. CI 20,5- -).

W momencie ostatniej obserwacji łączenie w badaniu i w remisji bez innego leczenie niż konsolidacyjny allo-SCT pozostało 18 chorych (czyli 25 proc. z tych, którzy uzyskali obiektywną odpowiedź na leczenie brentuximabem vedotin). Mediana okresu obserwacji wynosiła 53,3 miesiące (zakres 29-56,2). Szesnastu z 18 chorych, którzy nadal są w remisji uzyskali całkowitą remisję w trakcie terapii brentuximabem vedotin, co stanowiło 47 proc. wszystkich chorych z całkowitą remisją. Wykazano, że chorzy w remisji cechowali się młodszym wiekiem, płcią żeńską, lepszym stopniem sprawności według ECOG, mniej zaawansowaną postacią chłoniaka, krótszym czasem trwania choroby przed otrzymaniem brentuximabu vedotin, a także częściej powodem stosowania brentuximabu był nawrót, a nie postać oporna. Ponadto, chorzy w trwałej remisji otrzymali więcej cyklów brentuximabu vedotin. Natomiast nie stwierdzono różnic biorąc pod uwagę odsetek zdarzeń niepożądanych.

Szacowna mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 9,3 miesiące (95 proc. CI 7,1-12,2). Większość przypadków progresji stwierdzono wcześniej i u chorych, którzy nie osiągnęli całkowitej remisji. 78 proc. wszystkich przypadków miało miejsce w pierwszym roku obserwacji, a 87 proc. zdarzeń miało miejsce w pierwszym roku obserwacji u chorych z częściową remisją lub ze stabilizacją choroby. Mediana przeżycia wolnego od progresji w grupie chorych z całkowitą remisją nie została osiągnięta (95 proc. CI 21,7- – miesięcy). Z kolei 3-letni odsetek przeżycia wolnego od progresji wyniósł 58 proc. (95 proc. CI 41-76) w grupie chorych z całkowitą remisją po zastosowaniu brentuximabu vedotin (Rycina 1). Co ciekawe, odsetek ten wynosił 80 proc. w grupie chorych z całkowitą remisją i po konsolidacyjnym przeszczepie komórek macierzystych, a 53 proc. w populacji bez konsolidacyjnego allo-SCT.

Rycina 1. Przeżycie wolne od progresji choroby u pacjentów z chłoniakiem Hodgkina leczonych brentuximabem vedotin. CR – całkowita remisja, PR – częściowa remisja, SD – stabilizacja choroby

Rycina 1. Przeżycie wolne od progresji choroby u pacjentów z chłoniakiem Hodgkina leczonych brentuximabem vedotin. CR – całkowita remisja, PR – częściowa remisja, SD – stabilizacja choroby

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata 48 z 102 włączonych do badaniach (47 proc.) pacjentów nadal żyło. Szacowana mediana całkowitej przeżywalności wynosiła 40,5 miesiąca (95 proc. CI 28,7- -), a chorzy, którzy uzyskali całkowitą remisję cechowali się dłuższym całkowitym przeżyciem (całkowita remisja: mediana nie osiągnięta, 95% CI 48,1- – miesięcy; częściowa remisja: mediana 39,4 miesiące, 95 proc. CI 22,9- – miesięcy; stabilizacja choroby: mediana 18,3 miesiące, 95 proc. CI 12,6-36,8). Odsetek szacowanej 3-letniej przeżywalność chorych z całkowitą remisją po leczeniu brentuximabem vedotin wyniósł 73 proc. (95 proc. CI 57-88) (Rycina 2). Co ciekawe, odsetek ten miał wartość 80 proc. w grupie chorych z całkowitą remisją i po konsolidacyjnym przeszczepie komórek macierzystych, a 71 proc. w populacji bez konsolidacyjnego allo-SCT.

Rycina 2. Całkowita przeżywalność u pacjentów z chłoniakiem Hodgkina leczonych brentuximabem vedotin. CR – całkowita remisja, PR – częściowa remisja, SD – stabilizacja choroby

Rycina 2. Całkowita przeżywalność u pacjentów z chłoniakiem Hodgkina leczonych brentuximabem vedotin. CR – całkowita remisja, PR – częściowa remisja, SD – stabilizacja choroby

W analizie jednoczynnikowej zidentyfikowano pięć zmiennych związanych z istotnym wpływem na przeżycie. Były to: wiek, liczba schematów chemioterapii zastosowanych przed leczeniem brentuximabem, wyjściowy stopień sprawności według ECOG, wyjściowa całkowita objętość guza (ang. sum of the products of diameters, SPD) oraz wyjściowe stężenie rozpuszczalnej postaci CD30 w surowicy. Z kolei w analizie wieloczynnikowej niezależnymi czynnikami prognostycznymi całkowitej przeżywalności pozostały: wiek, wyjściowy stopień sprawności według ECOG oraz wyjściowa wartość SPD.

Podsumowanie

Trwałą remisję oraz korzystne długoterminowe przeżycie uzyskano u chorych z nawrotową/oporną postacią chłoniaka Hodgkina, którzy otrzymali brentuximab vedotin. Jedna czwarta chorych z obiektywną odpowiedzią na leczenie pozostała w remisji bez konieczności rozpoczynania nowego leczenia (innego niż konsolidacyjny allo-SCT), w okresie obserwacji, którego mediana wyniosła 53,3 miesiące.

Młodszy wiek, dobry stopień sprawności oraz mniejsze zaawansowanie choroby były niezależnymi czynnikami prognostycznymi uzyskania całkowitej remisji, jak i dłuższego całkowitego przeżycia. Wyniki te wskazują, że u znacznego odsetka chorych, którzy odpowiedzieli na terapię brentuximabem vedotin, można uzyskać długoterminową kontrolę choroby. Obecnie toczą się kolejne badania, które pozwolą na lepszą ocenę roli brentuximabu vedotin w leczeniu pacjentów z chłoniakiem Hodgkina, jak na przykład badanie AETHERA czy też ECHELON-1. ▫

Opracowano na podstawie:

Gopal AK, Chen R, Smith SE, Ansell SM, Rosenblatt JD, Savage KJ, Connors JM, Engert A, Larsen EK, Chi X, Sievers EL, Younes A. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015 Feb 19;125(8):1236-43. doi: 10.1182/blood-2014-08-595801. Epub 2014 Dec 22.

Terapia chorych z chłoniakiem Hodgkina
5 (100%) 4 votes